D.Gray-man speelt zich af in een alternatieve versie van het einde van de 19e eeuw en volgt de jonge Allen Walker. Na een tragische jeugd sluit Allen zich aan bij de Black Order, een geheime organisatie van exorcisten. Hun missie: de mensheid beschermen tegen de sinistere Millennium Earl, die rouwende mensen verleidt om hun overleden dierbaren terug te halen. In werkelijkheid verandert hij deze zielen in demonische wapens, de zogenaamde Akuma, waarmee hij de wereld wil vernietigen.
Allen beschikt over een bijzondere kracht: zijn linkerarm is een wapen genaamd Innocence, waarmee hij Akuma kan bevechten en de gevangen zielen kan bevrijden. Daarnaast heeft hij een vervloekt oog dat hem in staat stelt de ware aard van Akuma te zien. Samen met andere exorcisten reist Allen de wereld rond om Innocence te vinden—magische artefacten die essentieel zijn in de strijd tegen het kwaad.
Terwijl Allen zijn plek zoekt binnen de Black Order, wordt hij geconfronteerd met mysteries rond zijn eigen verleden, de ware bedoelingen van de Millennium Earl en de dreiging van de mysterieuze Noah Family. De serie combineert actie, avontuur en bovennatuurlijke elementen, en verkent thema’s als verlies, hoop en de strijd tussen goed en kwaad.
